新生儿呼吸暂停

流行病学：呼吸暂停是新生儿尤其早产儿常见的临床症状，发病率很高。根据国外资料，约40%～50%早产儿在新生儿期出现周期性呼吸。发病率随着新生儿的不成熟程度剧增，胎龄28～29周的早产儿呼吸暂停发病率可达90%。有周期性呼吸的早产儿约半数发展为呼吸暂停。国内近年报道，呼吸暂停在早产儿的发病率约为23%，在极低出生体重儿为49%，在住院新生儿中发病率为6.1%。如为足月儿，多有原发病史。

    据国内资料，引起继发性呼吸暂停的疾病以呼吸系统疾患最多，可达40%～50%。此类患儿均有低氧血症和(或)酸中毒，可抑制发育不完善的呼吸中枢兴奋性，产生呼吸暂停。

    在早产儿上呼吸道梗阻常伴发呼吸暂停，颈部向前弯曲时呼吸暂停的发生率增加。93%呼吸暂停的梗阻部位在咽部，1%发生于喉部，6%发生于咽喉部。根据有无上呼吸道梗阻将呼吸暂停分为3种类型：①混合性呼吸暂停是指吸入性呼吸受阻，同时伴2s以上中枢性呼吸停止；②梗阻性呼吸暂停指有呼吸动作存在，但鼻道无气流通过；③中枢性呼吸暂停指呼吸动作完全停止，无呼吸道阻塞。在早产儿混合性呼吸暂停占53%～71%，梗阻性呼吸暂停占12%～20%，中枢性呼吸暂停占10%～25%。三种类型的呼吸暂停的比率随胎龄而变化，随着胎龄增长，中枢性呼吸暂停越多，而上呼吸道梗阻性呼吸暂停越少。单纯性梗阻性呼吸暂停超过20s以上的患儿，较之患中枢性或混合性呼吸暂停的患儿，其颅内出血及继发性神经性损害的发病率更高，这多半是因为脑损伤导致上呼吸道调节紊乱的结果。

    曾反复出现呼吸暂停而幸存的患儿有24%患有严重缺陷，而这些患儿中大多数同时存在其他一些不利因素。在对164个有呼吸暂停发作的患儿的研究中，经纠正低体重、机械通气及慢性肺部疾病等因素，呼吸暂停本身没有影响智力行为的副作用，但它有可能导致功能缺陷的发生，这与慢性肺部疾病的发生明显有关。

病因：

    1.早产儿  胎龄越小，体重越低，发生率越高，主要是呼吸中枢发育不良所致。一般生后2～18天多见，不伴有其他疾病症状。

    2.低氧血症  如肺炎、肺透明膜病、重度窒息、先天性心脏病、呼吸道梗阻、贫血、血容量减少等。

    3.呼吸中枢受损或功能紊乱  如颅内出血和感染、核黄胆、低血糖、低血钙、低血钾、严重感染、休克、低血钠等。

    4.反射性  咽部分泌物的积聚或插胃管的刺激均可引起。

    5.温度  环境温度过高或过低也可引起。

    如继发其他疾病而发作者，大多为足月儿。呼吸暂停发作时，要酌情寻找原因，并予及时抢救、加强观察。如患败血症、颅内出血、动脉导管开放或坏死性小肠结肠炎时均可抑制呼吸中枢，此时呼吸暂停常为这些疾病的早期表现。

发病机制：许多临床现象与新生儿呼吸暂停有关，其中一些可能就是呼吸暂停的病因。各种呼吸暂停的一个重要特征是，其通常发生于新生儿清醒时。呼吸暂停的发作通常是频繁和持续的。足月新生儿往往可找到某种病因，早产儿发生的反复呼吸暂停却没有明显的病变。已有人提出一些机制用来解释新生儿呼吸暂停的发生。在中枢神经调控、通气时外周呼吸肌运动以及维持呼吸道通畅以便气体交换相互之间存在一精细的平衡，如果这一平衡被打破则可导致呼吸暂停。

    脑干呼吸中枢发育的不成熟是导致呼吸暂停的关键。在中枢及混合性呼吸暂停发作时，呼吸中枢对各呼吸肌的输出减少。呼吸中枢神经元不存在窦房结那样的自律性，通过脊髓网状活动系统的电生理活动，对维持呼吸中枢神经元有节律地释放冲动起十分重要的作用。来自上级(皮质活动)及下级(周围神经感受器、反射弧)的传入冲动，构成了这种神经联系，并且可以是兴奋性或抑制性。许多神经递质及神经调节分泌物(如内啡肽、前列腺素及腺苷)可抑制呼吸中枢的活动，但随着年龄增长而变得不那么重要。呼吸中枢的输出是上述影响因素的综合和平衡。在新生儿会出现有规律的通气时强时弱的周期性变化，呼吸暂停发作即是这一周期中通气最少的时期，这也可能是呼吸调节系统不稳定的表现。通过听觉诱发反应证实了有呼吸暂停的患儿较没有呼吸暂停的对照组的早产儿，其脑干传导时间延长，这提示中枢的成熟延迟，并支持这样的看法：随着大脑逐渐成熟，树突及突触的复杂联系增多，中枢性呼吸驱动的稳定性得到完善。

    基本的化学性驱动对新生儿尤其是早产儿相对无效。胎龄33周以下的早产儿，其通气及呼吸肌对二氧化碳增加的敏感性较低，有呼吸暂停的早产儿，对二氧化碳的反应曲线呈一下行曲线，表明通气对二氧化碳增加的反应变化不大，但随胎龄及生后年龄增加，对二氧化碳的敏感性增加。在早产儿，缺氧导致短暂的过度通气，继之则是通气不足及有时发生呼吸暂停，另外，缺氧使早产儿对二氧化碳升高的反应性降低。这些现象解释了为什么呼吸暂停一旦出现，并不能很快被缺氧或高碳酸血症的刺激而终止。这也是吸氧以改善临界性低氧血症、或输浓缩红细胞以治疗贫血可减轻呼吸暂停发作的原因。

    新生儿期上呼吸道反射的过度活跃也是引起呼吸暂停发作的重要因素。在鼻腔壁、鼻咽、口咽及喉部分布有大量的神经末梢感受器，可对各种化学及机械的刺激做出反应。负压吸引或插入鼻饲管对咽后壁的刺激，常可诱发呼吸暂停及反射性心动过缓。分泌物、液体或胃内容物积聚于喉部可诱发呼吸暂停。随年龄增长及发育完善，中枢对这些高反应性的抑制能力增强。

    胸廓呼吸肌(膈肌及肋间肌)与维持气道开放的上呼吸道(咽、喉)肌肉之间的不协调及不同步可导致无效通气。咽部气道由于缺乏内部的硬性支撑物，在颈前屈、下颌骨后移及舌骨受压时易塌陷。吸气时，膈肌收缩产生咽部负压，加剧了气道的关闭。塌陷的气道壁由于黏液的黏着而阻碍了气道的重新开放。解除气道的梗阻需气道扩张肌如颏面肌的收缩或伸颈使气道扩张。在吸气过程，在膈肌收缩之前，上气道呼吸肌提早激动，这对高峰气流通过时减少上气道阻力、促进通气很重要。对高碳酸的刺激，上气道呼吸肌是一曲线反应，初始仅有少许增高，仅在高二氧化碳水平才有明显的增高。相反，膈肌对高碳酸的反应则表现为成比例或近似直线的上升。因此，如上气道呼吸肌对高碳酸血症无反应、反应很小或迟缓，而胸廓肌的反应敏感，是直线上升，这种不协调便可导致上气道的不稳定，出现部分或完全气道阻塞。这就可以诱发在中枢性呼吸暂停后出现气道梗死，亦可解释为什么短暂的呼吸暂停，多是中枢性的，而较长时间的呼吸暂停则是混合性的。

    胸廓及肺的牵张感受器将胸腔扩张及肺膨胀程度的信息，经迷走神经传入中枢，依此调节呼吸的强度及时间。随肺容量的增加，强的肺牵张反射(Hering-Breuer反射)发生作用，即抑制吸气，延长呼气；但随成熟度增加这种反射作用减弱。相反，当肺容量减少时，呼气时间缩短以维持肺容量，而吸气过程延长。这种增加受阻吸气动作的持续时间的能力，是一种减轻气道闭塞的代偿机制。对呼气末气道闭塞的反应，无呼吸暂停的早产儿的吸气动作明显长于有呼吸暂停的早产儿，提示呼吸反射越成熟，其对阻塞的反应能力越强。

    新生儿的呼吸明显地受睡眠的影响，在早产儿快动眼(REM)动态睡眠占优势，并可能与脑发育有关。呼吸暂停更常发生于REM睡眠时，此时的潮气量及呼吸频率均明显的不规则。在REM睡眠时除有较强的中枢呼吸调节抑制外，尚有肋间肌运动的抑制。当肋间肌不运动而膈肌收缩，其结果是胸腔变形(矛盾呼吸)，导致无效通气并减少肺容量。膈肌运动代偿性增加。可致膈肌疲劳及上气道的阻塞。胸腔变形亦可引发肋间-膈抑制反射，限制膈神经发放冲动，最终的结果是可致呼吸暂停。

    总之，新生儿尤其早产儿容易发生呼吸暂停是因呼吸中枢发育不成熟，易引起呼吸调节障碍。新生儿呼吸系统解剖结构发育不完善，生理功能不稳定，生理信息不能正确传递，因而呼吸节律不整。周期性呼吸与呼吸暂停有一共同病理生理基础，呼吸暂停是在产生周期性呼吸的病理基础上进一步发展。呼吸调节障碍存在于呼吸中枢，中央化学感受器、周围化学感受器和肺脏反射，可能多个因素起作用。呼吸暂停婴儿的呼吸调节中枢处于抑制状态，此类婴儿的潮气量小，肺泡通气量低，肺泡的PaCO₂高，呼吸时食管内压力变化少，PaCO₂升高时通气反应差，表现呼吸中枢发育不成熟，其传出冲动弱，与中枢神经系统树突功能不良有关。

    新生儿呼吸暂停可由缺氧引起，缺氧可抑制新生儿呼吸中枢的生理功能，并可降低新生儿对CO₂的反应。婴儿缺氧愈严重，对CO₂反应愈差，这正好和成人对缺氧的反应相反。除缺氧外其他如体温变化、低血糖、酸中毒等均可抑制呼吸中枢，引起呼吸暂停。

    此外呼吸道分泌物的堆聚和支气管壁黏膜肿胀，增加了呼吸道阻力，甚至产生一定程度的气道阻塞，需要增加呼吸功来代偿，新生儿呼吸功的代偿能力很差，当呼吸负荷增加时，不能有效地延长吸气时间，改变食管压力和增加有效弹性进行代偿。这种呼吸反射功能上的不完善，是新生儿有呼吸道疾患时容易发生呼吸暂停的原因之一。

临床表现：

    1.原发性呼吸暂停  生后3～5天多见，主要见于早产儿，胎龄愈小，发病率愈高，不伴其他疾病。由于呼吸中枢发育不完善，任何细微外界干扰均可影响呼吸调节。早产儿在体温过高或过低时，喂奶后和咽喉部受到刺激时(导管吸引、插胃管)，均易发生呼吸暂停。胃内容物刺激喉部黏膜化学感受器，以及酸性溶液进入食管中段胃食管反流，可反射性地发生呼吸暂停。因此在给早产儿喂奶时必须密切观察，即使未呕吐，少量奶汁反流即可引起呼吸暂停。早产儿若颈部向前弯或气管受压时也易发生呼吸暂停，在护理早产儿时切忌枕头太高，用面罩吸氧时，面罩下缘应放在颏部，如放在颏下可使气管受压发生呼吸暂停。

    2.继发性呼吸暂停  新生儿期有不少病理因素可引起呼吸暂停，常表示病情加重。引起呼吸暂停的病理因素如下：

    (1)组织供氧不足：包括任何引起低氧血症的肺部疾患、严重贫血、休克、某些先天性心脏病等。低氧血症常见于许多新生儿心肺疾病如肺透明膜病、胎粪吸入综合征、持续性肺动脉高压、动脉导管开放和青紫型心脏病。低氧血症对呼吸的抑制作用通常在生后3～4周内最明显，此时如设法将动脉血氧分压维持在6.65～9.31kPa(50～70mmHg)，便可减少呼吸暂停发作。

    (2)感染性疾病：如败血症、化脓性脑膜炎、新生儿坏死性小肠结肠炎等。

    (3)中枢神经系统功能紊乱：如窒息、脑水肿、颅内出血、红细胞增多症及抽搐等。

    (4)代谢紊乱：如低血糖、低血钙、低血钠、高血钠及酸中毒等。

    (5)环境温度影响：环境温度过高或过低；婴儿发热或低体温等。

    (6)母亲用麻醉止疼药：母亲用过量麻醉止疼药等。

    (7)中枢神经系统损伤：如高胆红素血症并发核黄疸等。

    (8)低碳酸血症：PaCO₂＜4.65kPa(35mmHg)有抑制脑干化学感受器的作用。临床上低碳酸血症见于机械呼吸的病人或代谢性酸中毒合并代偿性呼吸性碱中毒。在某些情况下如肺动脉高压或颅内压增高，呼吸性碱中毒作为一种治疗手段可用来降低血管张力因而可缓解脑水肿。除了这类情况外，碱中毒常为不必要的过度通气的后果，势必影响呼吸中枢的敏感性，因而引起呼吸暂停。此时就需降低机械呼吸的每分通气量，使PaCO₂逐步提高。

    有呼吸暂停时首先应考虑是否有上述疾病的可能，并作进一步检查明确病因。此类疾病常同时伴有低氧血症和高碳酸血症，用药物治疗呼吸暂停常无效，需用机械辅助通气。

    3.惊厥性呼吸暂停  通常见于中枢神经系统疾病如颅内出血、缺氧缺血性脑病的早期，此时呼吸暂停是惊厥的一种表现形式。惊厥性呼吸暂停常同时伴有其他轻微发作型惊厥的表现，或伴有肢体强直性惊厥。在早产儿脑室内出血时呼吸暂停往往是惟一症状，直至临终前出现呼吸循环衰竭。惊厥性呼吸暂停发作时作脑电图监护，可见有节律性δ波，与新生儿惊厥时所见相同。若面部、四肢或躯干均无抽搐，又无脑电图监护，则很难区分惊厥性与非惊厥性呼吸暂停，有一点可供鉴别，即在惊厥性呼吸暂停时，即使持续时间较长，也不一定引起心搏徐缓。

鉴别诊断：检查新生儿有无青紫时，必须正确区分周围性青紫和中心性青紫，口唇和口腔黏膜，是反映有无真正青紫最可靠和最灵敏的部位。明显的局部青紫在新生儿尚需与某些皮肤色素着色如胎生青记区别。新生儿常可见普遍的皮肤花纹，在寒冷环境下更明显，是因皮肤血管舒缩的自动调节不稳定引起。面先露分娩的婴儿在头面部可见由于压力造成的淤血、水肿，局部皮肤甚至口唇可呈青紫色，应与中心性青紫区别。

    1.生理现象  刚出生不久的新生儿呼吸不规律，有时甚至会出现呼吸暂停的现象，是新生儿、尤其是早产儿常见的现象，这与神经系统发育不成熟，调节能力差有关。呼吸暂停时间一般不超过10s，且无其他任何异常症状，可以是一种正常的生理现象。

    2.原发性与继发性呼吸暂停  根据上述的定义，诊断呼吸暂停并不困难，关键是鉴别原发性和继发性呼吸暂停。新生儿呼吸暂停病因较复杂，早产儿多属原发性，也有继发性；所有足月儿发生呼吸暂停均为继发性，注意及时查出基础疾病。应对呼吸暂停的患儿进行详细的、全面的体格检查，特别注意低体温、发绀、心脏、肺部和神经系统的异常表现。生后24h内发生呼吸暂停的患儿，往往可能存在败血症；生后3天～1周内出现呼吸暂停的早产儿，排除其他疾病后方可考虑为原发性；出生1周后发生呼吸暂停的早产儿应寻找病因，排除继发性。

治疗：注意呼吸状况，有条件者可使用监护仪。呼吸暂停发作时应给弹足底托背等刺激，或用面罩接呼吸囊作加压呼吸，咽喉部有分泌物者应将其吸净。维持体温在正常范围，纠正低氧血症和酸中毒等。继发性呼吸暂停应及时针对原发病进行治疗。

    1.呼吸暂停发作时的紧急处理  当监测仪报警时，应注意首先观察患儿而不是去看监测仪。若患儿有发绀或苍白,应立即给予刺激。反之，患儿四肢正在活动、面红及外周组织灌注充足，表明其情况不严重，那么在给予强刺激之前应进行仔细的检查。警报出现时，对患儿的表现，包括心率、发绀或苍白的出现以及需要刺激的方式及时间等作一记录。在危重患儿的床边应放置皮囊与面罩，以便在呼吸暂停发生时，进行紧急复苏。对呼吸暂停的紧急处理是恢复足够的通气，增加传入冲动，发作时给予患儿托背、弹足底或给予其他的触觉刺激，用摇动、轻拍打患儿的方式，对80%～90%的病儿有效，常能缓解呼吸暂停的发作，但是其缺点是需要专人守护。将患儿置于振动水床，可以通过增加前庭的位觉刺激而增加呼吸中枢的传感神经冲动，减少呼吸暂停的发作。

    鼻咽有分泌物或胃内容物反流时，应轻轻吸引。在刺激无效的患儿，应给予面罩、皮囊加压通气，并采取以下措施：

    (1)吸氧：氧浓度(FiO₂)应与患儿正在使用的一致。

    (2)调整氧浓度：若呼吸暂停发作持续严重，可将FiO₂提高，但尽可能快降回原来水平。应用经皮氧分压监测仪或用脉搏氧饱和监测仪有利于FiO₂的调整。

    (3)防气道阻塞：面罩垂直置于患儿面部，头应轻度后仰，避免下颌承受向后的过度压力而造成气道阻塞。用一手指在下颌支后方轻推向上，使下颌骨前移。

    (4)通气频率：用气囊加压通气时，肺扩张程度仅限于胸部抬起，应与患儿的生理性呼吸频率一致，直到恢复正常的呼吸及心率为止。

    (5)避免寒冷刺激：通气时应避免寒冷刺激。

    2.对反复发作的呼吸暂停的继续治疗  呼吸暂停反复、持续发作(即每小时发作2～3次)，伴有发绀及心动过缓，并需要频繁面罩气囊加压通气时，应给予药物治疗，以免增加继发性损害及危及生命。

    (1)确定及治疗原发病因：患儿首次发作呼吸暂停时，应分析其可能存在的潜在病因。针对原发病进行治疗。一旦病因确定，应进行相应的治疗。低氧血症常见于许多新生儿心肺疾病如肺透明膜病、胎粪吸入综合征、持续性肺动脉高压、动脉导管开放和青紫型心脏病。如纠正低血糖和高胆红素血症，抗感染、保持呼吸道通畅，脱水、减低颅内高压等。应特别警惕胎龄34周以上的新生儿呼吸暂停发作的诱因。绝大多数情况下通过详尽的查询病史及体格检查，可排除大多数诱发因素，而仅需进行少量诊断性检查。然而，当患儿情况不好，应在培养结果未知之前给予广谱抗生素。

    (2)治疗及预防低氧血症：应积极治疗呼吸窘迫综合征(RDS)、肺炎及心衰。输血使红细胞容积维持在40%以上，亦可减少呼吸暂停的发生率。若缺氧是造成呼吸中枢功能减退、周期性呼吸、呼吸暂停这一循环的原因，应增加FiO₂，以减少呼吸暂停发生的频率及严重性。一些新生儿在PaO₂为6.67～8kPa(50～60mmHg)这一正常范围会出现呼吸暂停，而PaO₂达9.32～10.66kPa(70～80mmHg)时便不会出现。因此提高FiO₂为0.25～0.30，使PaO₂达9.32～10.66kPa(70～80mmHg)，可以有效地减少呼吸暂停的发作。在呼吸暂停发作开始时有充足氧供的患儿较氧供不足的患儿，其血氧不会急剧下降，因而较少发生心动过缓。极少需要持续高浓度供氧，一旦临床指征消失，应立即停止供氧。脉搏氧饱和度在90%左右，以防高氧血症。应避免以动脉穿刺时所测PaO₂为据，因在穿刺过程中患儿的PaO₂会降低。建议使用经皮血氧分压监测或脉搏血氧饱和度监测，以维持充足的氧合。

    (3)控制温度及湿度：降低环境温度至中性温度的低限(即维持体表温度在36℃，而非通常的36.5℃)，已能提供足够的温度刺激以减少呼吸暂停的发作。同样地，保持患儿周围的湿度在50%～60%，可容许较低的外界温度，也可减少呼吸暂停的发作。但这些测量数据尚未进行随机选择临床试验。应仔细监测患儿复温过程，患儿的体温上升每30分钟不应超过1℃。

    在小早产儿身体周围放置一隔热罩，可防止体温波动，减少辐射热丢失，并可防止呼吸暂停发作。

    (4)避免触发反射：负压抽吸及置胃管时应小心。颈部过度屈曲，面罩下缘的压力及颏下受压，均会阻塞气道，引起呼吸暂停，应注意避免。避免对面部的寒冷及其他皮肤刺激。气囊加压通气时，应避免含氧量过高或使肺的过度扩张。

患儿俯卧位可能会有益。要确保双侧鼻腔通畅。若用奶瓶喂养可致呼吸暂停，应停止使用，改用鼻饲或必要时甚至可用胃肠道外营养。

    (5)增加传入冲动：降低环境温度为一方法，间断给予敲、摇动、轻轻拍打躯干及四肢的刺激，也是可能有效的方法，但应注意，处理过度可致医源性感染。使用振荡水垫可以增加前庭定位感受的冲动，以减轻呼吸暂停，但不能防止呼吸暂停的发生。不规则刺激较规则刺激对呼吸暂停的影响似乎更大。毫无疑问，大多数患儿在室内常受到光、声、触摸过度刺激。额外经常的本体感受刺激可能并非完全有益。

    (6)辅助通气：

    ①持续气道正压(CPAP)：在大多数早产儿，CPAP可明显地减少呼吸暂停的发生率。CPAP减少呼吸暂停的确切机制尚不清楚，可能的机制包括：减少肋间-膈神经抑制反射以维持胸壁稳定性；增加功能残气量以稳定PaO₂及增加肺顺应性，使牵张感受器的敏感性及其对呼吸中枢的抑制反射(H-B反射)减轻。CPAP在呼吸周期中维持上气道内的正压使上气道通畅。但CPAP仅能减少混合及阻塞性呼吸暂停，对中枢性呼吸暂停作用甚微或者无效。建议使用0.294～0.49kPa(3～5cmH₂O)的低扩张压力，常用的途径是鼻塞、鼻咽管及气管内插管。鼻塞若使用不当可致创伤；另外，使用鼻塞尚存在吸入的危险及胃内胀气，造成患儿喂养困难。相反，气管内插管则更加安全，但仅用于严重的呼吸暂停及估计需较长时间的呼吸支持时。

    ②通气支持：对药物治疗无效的顽固的呼吸暂停应考虑通气支持。一些营养状况差、有呼吸暂停发作的极低体重儿，在辅助通气时期，他们的营养摄取可达最高量，而用于呼吸的能量消耗最少。由于这些患儿的肺相对正常及顺应性良好。用0.98～1.47kPa(10～15cmH₂O)的低膨胀压，小于0.25或室内空气的FiO₂，0.196～0.392kPa(2～4cmH₂O)的呼气末正压，及10～20次/min频率，1∶3的生理性吸呼比，通常便可以获得正常的血气。应尽可能缩短呼吸机通气时间。应间隙拔管代之以用鼻塞进行CPAP，否则可能出现继发感染、分泌物积聚、氧需求增加而使拔管愈加困难，以及难以避免的慢性肺部疾病的发生。

    3.药物治疗  成功地使用氨茶碱栓剂以减轻新生儿呼吸暂停，最初报告于1973年，尽管由于无法预测其吸收情况而不再推荐使用这一给药途径，甲基黄嘌呤(包括氨茶碱、茶碱和咖啡因)仍是目前治疗新生儿呼吸暂停的主要药物。它们对三种类型的呼吸暂停均有效，且对与呼吸系统或神经系统疾病有关的新生儿呼吸暂停亦有效。在新生儿早期预防地使用甲基黄嘌呤，可减轻或防止呼吸暂停或呼吸衰竭的发展。它们不能缩短RDS的病程，但有助于拔管及(或)防止因呼吸暂停而重新插管。再者，研究也支持对有可能出现呼吸暂停的足月新生儿及婴儿使用茶碱。但茶碱不会较快地终止早产儿的呼吸暂停。甲基黄嘌呤可能的作用机制有以下几点。

    (1)增加对二氧化碳的敏感性：它们可以增加呼吸中枢对CO₂的敏感性，及(或)降低呼吸中枢对CO₂反应的阈值。CO₂反应曲线上升更加左移，因此，通气对CO₂的反应更有力，在较低的CO₂水平通气亦充足。

    (2)兴奋呼吸中枢：使呼吸中枢发放冲动增加，从而增加通气。小剂量茶碱亦可发挥这种呼吸中枢驱动的兴奋作用，故建议使用小剂量茶碱来治疗呼吸暂停，然而，使用通常推荐的剂量，以上两个作用可能相互促进。甲基黄嘌呤通过抑制磷酸二酯酶，增加促进呼吸中枢的神经介质CAMP来发挥其作用。腺苷及其类似物使呼吸抑制，茶碱治疗有效的机制可能是通过阻断腺苷受体而起作用。

    (3)改善呼吸肌功能：呼吸肌的疲劳与呼吸暂停有关，而甲基黄嘌呤能增加膈肌收缩力，缩短疲劳肌肉的恢复时间。

    (4)影响甲基黄嘌呤作用的因素：包括增加神经肌肉传递、提高呼吸肌的紧张性，以增加肺功能残气量而更好氧合；促进代谢平衡，如增加血糖；及增加代谢率和儿茶酚胺的释放，以增加通气。

    氨茶碱，首次剂量5mg/kg，20min内静脉滴注。12min后给维持量，2.5mg/kg，每隔12小时静点或灌肠一次；枸橼酸咖啡因，首次剂量20mg/kg，维持量5～10mg/kg，1～2次/d，口服或静点。应监测药物血浓度，前者有效血浓度为5～15μg/ml，后者为5～25μg/ml，疗程5～7天。

    理想的茶碱及咖啡因的血浆治疗浓度分别为5～15mg/L与5～20mg/L。要达到与维持这一水平，茶碱的口服或静脉负荷量为5～6mg/kg，继之以2～4mg/(kg·d)分2～4次给予维持。咖啡因的负荷量为10mg/kg，枸橼酸咖啡因则为20mg/kg，静注或口服。维持量通常需要2.5mg/(kg·d)(或枸橼酸咖啡因为5mg/(kg·d)，以维持咖啡因的血液浓度在5～20mg/L。双盲法试验表明茶碱与咖啡因的效果完全相同。咖啡因的血浆半衰期约为100h，可1次/d给药，不必要做频繁的治疗监测。茶碱的血浆半衰期约30h，由于其药物动力学有较大个体差异性，其血浆水平可能波动，故需要定时做血药浓度监测及对药量进行相应调整。在新生儿茶碱甲基化即为咖啡因。在稳定状态下，血浆茶碱/咖啡因比率有时达0.30～0.40。因此甲基黄嘌呤总的药效为这两种均具有药理活性的药物的总和。

    在良好监测条件下使用甲基黄嘌呤相对安全，副作用主要为其药理学效应过强，且与剂量相关。没有多少证据表明咖啡因较茶碱能更有效地减少呼吸暂停发作的次数。由于咖啡因的副作用要在其血药浓度高出治疗浓度许多时才出现，因而似乎毒性较少，并有较高的治疗指数，咖啡因似乎是甲基黄嘌呤中较好的一种，但缺乏静脉制剂。

    不要忽视甲基黄嘌呤对全身的广泛影响。甲基黄嘌呤为中枢神经系统(CNS)兴奋剂，而可能引起紧张不安、易激惹、震颤及反射作用过强，但很少引起惊厥。茶碱可能引起窦性或室上性心动过速。与茶碱相比，咖啡因对中枢神经系统影响较大，而对心血管及外周系统的影响较小。在血药浓度较高时，常见的胃肠道反应有呕吐、喂养困难、腹胀及胃酸分泌增加。茶碱较咖啡因有更强的舒张平滑肌的作用，其肺血管舒张及支气管扩张的作用，有益于患有肺部疾患如慢性肺疾病的患儿，但快速静脉输入可导致外周血管扩张，血压下降。在治疗浓度范围，它们极少引起动脉导管开放。茶碱能增加肾血流量及肾小球滤过率，但其利尿及电解质紊乱作用不明显。甲基黄嘌呤可刺激胰岛素释放，增加血糖及血脂肪酸水平。血糖增加有益于伴有低血糖的患儿，但高血糖对极早产儿有害。增加的游离脂肪酸可能与胆红素竞争与白蛋白结合。但在治疗浓度范围这些副作用可以忽略。在通常使用的治疗剂量下，甲基黄嘌呤潜在的脑血管收缩作用不是主要问题，脑血流及氧合没有发生变化，晶体后纤维瘢痕的发生率也无增加。很难证实茶碱的使用与NEC之间的关系。在减少呼吸暂停发生同时，甲基黄嘌呤可能的确减少了NEC发生的危险性。基础代谢率可能轻微增加，这一作用的影响在摄入热量有限的早产儿尤其明显，可表现为体重减轻或体重不增和生长缓慢。尽管甲基黄嘌呤存在这些多种效应，尚未见有对患儿的生长发育造成严重影响的报道。

    若在最理想的治疗水平下呼吸暂停仍持续存在，应注意寻找引起呼吸暂停的其他潜在病因。另一方面，甲基黄嘌呤治疗可能掩盖了以呼吸暂停为表现的其他一些情况，特别是新生儿败血症。应注意到有25%的新生儿，特别是极低体重儿，可能对甲基黄嘌呤无效，此时可能需要辅助通气或选择其他药物治疗。

    多沙普仑(doxapram)是一呼吸兴奋剂，用于治疗茶碱治疗无效的持续性新生儿呼吸暂停。对呼吸暂停的初期治疗，其疗效并不优于茶碱。其副作用如流涎、紧张不安、肝功损害、胃肠道刺激及高血压限制了它的应用，但开始以0.5mg/(kg·h)小剂量持续静注，需要时慢慢增加到2.5mg/(kg·h)，这些副作用可减少。尽管其衍生物keto-doxapram副作用很少，它的广泛使用仍有待于进一步的药物动力学研究。其他一些可用于治疗新生儿呼吸暂停的药物包括：阿米三嗪(都可喜)及内啡肽的拮抗药如纳络酮。它们的治疗价值仍有待于证实。

    4.出院计划  甲基黄嘌呤治疗通常要持续到患儿发育到35～37周，及没有明显的呼吸暂停发作1周以上。有些患儿的呼吸暂停发作可能持续至37～40周，而这时他们可能准备出院，应对这些患儿进行重新评估以发现呼吸暂停的病因。应注意是否存在神经系统问题、贫血、引起气道梗阻的解剖因素以及喂养困难如反流等。对那些停药后呼吸暂停再次发作的患儿应继续使用茶碱，可每过1个月试行撤药。应尽量避免出院后继续药物治疗及在家监测。大家都认为，发育不成熟所致的呼吸暂停不是家庭监测的指征，且在家中进行药物治疗与家庭监测存在明显的消极影响，包括家庭压力及经济负担。然而，有一些病例是需要进行家庭监测的，这些呼吸暂停病儿往往存在一些特殊问题，如曾有明显危及生命的情形、慢性肺部疾病、气管切开术等。应给这些家庭尽量提供心理支持，家人也应熟练掌握心肺复苏技术及如何使用提供给他们的监测仪。

预后：呼吸暂停常常是各种疾病的一种严重临床症状，出现呼吸暂停者预后较差，继发性呼吸暂停患儿病死率较高，易发生不可逆性神经系统的损害。

预防：发生呼吸暂停的患儿常同时存在不利的围生期因素，后者本身与死亡率及患病率的增加有关。在单纯性梗阻性呼吸暂停与神经系统发育不良之间存在一定联系。然而，这些患儿可能是因脑室内出血而导致呼吸暂停，而不是因不成熟引致呼吸暂停。

    1.孕妇保健  孕妇要做好产前保健，临产前避免重体力劳动，避免早产。应到医院生产，生产后密切观察小儿情况。如有呼吸暂停出现，应及时抢救，使用呼吸兴奋剂，吸入高浓度的氧，治疗原发病。快速纠正呼吸暂停，避免脑组织长时间缺氧，减少对小儿智力的影响。

    2.加强护理  新生儿、尤其早产儿，呼吸中枢发育不完善，任何细微外界干扰均可影响呼吸调节。应预防体温过高或过低,喂奶时必须密切观察,护理新生儿避免颈部向前弯或气管受压，切忌枕头太高。

    3.给予触觉刺激  呼吸暂停发作时需要专人守护,给予患儿托背、弹足底或给予其他的触觉刺激，常能缓解呼吸暂停的发作。

    4.积极纠正低氧血症  用面罩吸氧时，面罩下缘应放在颏部，如放在颏下可使气管受压发生呼吸暂停；将动脉血氧分压维持在6.65～9.31kPa(50～70mmHg)，便可减少呼吸暂停发作；避免机械呼吸的过度通气，因碱中毒常为不必要的过度通气的后果，将影响呼吸中枢的敏感性，因而引起呼吸暂停。此时应降低机械呼吸的每分通气量，使PaCO₂逐步提高。临床上低碳酸血症见于机械呼吸的病人或代谢性酸中毒合并代偿性呼吸性碱中毒等。

    5.积极防治各种新生儿疾病  新生儿患败血症、颅内出血、动脉导管开放或坏死性小肠结肠炎等疾病时，均可抑制呼吸中枢，发生呼吸暂停，用药物治疗呼吸暂停常无效，需用机械辅助通气。